编译：月下荷花来源：肿瘤资讯高危急性髓系白血病（AML）生存期延长的进展非常缓慢，靶向治疗与化疗联合虽可提高完全缓解率（CR），但复发率无明显改善，高危AML复发率＞60%，中位无病生存（DFS）＜1年（4～11个月），因此需要安全有效的缓解后治疗方法，以改善DFS和总生存（OS）。Molica教授在Am J Hematol杂志发文，总结了AML缓解后维持治疗的作用与发展历程。
AML维持治疗概念基于如下前提，即目前使用的诱导治疗不能确保完全消除白血病克隆，缓解后的治疗方法（巩固化疗和/或移植）也不足以消除或抑制恶性克隆，尤其是具有基线不良生物特征的AML。维持治疗是毒性可耐受的长期治疗，可抑制或消灭恶性克隆，降低AML复发率。微小残留病（MRD）可识别适合维持治疗的患者。
靶向治疗出现前，AML维持治疗主要是免疫治疗药物与化疗药物单药或联合或交替治疗，这些早期治疗策略中使用的药物通常与诱导和巩固治疗期间使用药物相同或相似，因此延长CR的作用有限。最近巩固治疗或异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后维持治疗的研究较多，药物主要采用与初始化疗作用不同的靶向治疗或其它新疗法。
AML巩固治疗后的维持治疗
化疗
维持化疗研究很多，包括单药或联合治疗，年轻患者和老年患者均有涉及。巩固治疗后CR患者维持治疗的主要目标是延长治疗反应时间、改善OS，特别是不适合干细胞移植（SCT）的患者，或是由于年龄、虚弱、并发症、既往治疗毒性或生活质量恶化等因素无法接受进一步强化治疗的患者。然而，几个月的维持化疗即可导致严重的长短期不良事件，限制了维持治疗的持续进行。尽管相关研究很多，亦提示维持治疗似可改善AML患者的DFS，但OS数据未能证实维持治疗的疗效。
去甲基化治疗
（１） 5-氮杂胞苷
英国NCRI AML 16研究采用单药5-氮杂胞苷（5-AZA）作为维持治疗，453例CR1患者随机接受5-AZA 治疗9个疗程或观察，二组5年OS无显著性差异，维持治疗组MRD阴性患者的5年OS改善。HOVON 97研究报告了116例老年AML患者在强化疗CR1后采用5-AZA维持治疗，与观察组比较，5-AZA治疗组的DFS明显改善，二组OS无差别，UK NCRI研究证明，MRD阴性患者5-AZA维持治疗结果更好。有研究正在评估CC-486（口服5-AZA）对≥55岁AML CR1患者维持治疗的疗效。
（2）地西他滨
II期CALGB 10503研究探讨的是年轻AML CR1患者（未行SCT）地西他滨（DAC）维持治疗，1年和3年DFS率为79%和54%，OS率为96%和68%，核心结合因子（CBF）阳性和阴性AML患者1年DFS为80%和78%，无显著差异。MDACC小组比较了老年AML采用DAC维持治疗和常规维持治疗，结果DAC组复发率更低，OS率更高，但差异无统计学意义， DAC不能使老年AML患者有更多生存获益。
免疫治疗
（1）干扰素和白介素-2
干扰素（IFN）的抗白血病活性主要来自对白血病细胞的直接作用和间接免疫激活作用，但芬兰研究和AML11研究均未证实干扰素维持治疗能改善复发率、DFS或OS。有证据表明，IL-2单独或联合IL-2激活NK细胞可有效治疗动物白血病，并使一些复发AML获CR。ELAM02研究中未行SCT、第3个巩固治疗后CR1患者接受1年IL-2维持治疗，CBF组患者的5年DFS改善。瑞典研究中，成人AML CR患者随机接受盐酸组胺（HDC）+IL-2治疗和观察，治疗组患者3年DFS改善，但OS无改善。据此，2008年EMA批准IL-2+HDC用于成人AML CR1维持治疗。有研究正在评估IL-2＋HDC维持治疗第一次形态CR但MRD阳性成人AML的疗效。此外还有研究探讨了抗原特异性治疗作为AML的维持治疗，如WT1靶向树突状细胞疫苗治疗成人AML CR1的疗效。
（2）来那度胺
来那度胺（LEN）广泛用于AML临床研究，该药能增加NK细胞介导的细胞毒作用，促进细胞因子分泌和增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒性，通过增强免疫监视诱导长期疾病控制和更高治愈率。然而，现有研究并未表明单独LEN或LEN与5-AZA联合可改善AML CR1患者的预后。
（3）Gentuzumab Ozogamicin
Gentuzumab Ozogamhim（GO）由人源性抗CD33单抗与卡奇霉素耦合而成，有研究探讨了GO在AML维持治疗中的作用，亦未得出GO维持治疗对AML有效的结论。
（4）免疫检查点抑制剂
免疫检查点抑制剂通过与肿瘤特异性细胞毒性T细胞结合，恢复宿主缓解后维持治疗期间的免疫监视功能。目前有研究正在评估纳武利尤单抗消除残留白血病细胞和预防复发的作用。
小分子药物
（1）FLT3抑制剂
有研究评估了标准诱导和巩固治疗±索拉非尼治疗初治AML的疗效，索拉非尼治疗患者的EFS更长，但OS无明显差异，即便FLT3-ITD阳性患者亦无显著性差异，但也有研究得出结论，索拉非尼抑制FLT3-ITD似可防止AML复发，改善SCT后CR1患者预后。III期RATIFY研究则显示另一FLT3抑制剂米哚妥林在诱导、巩固和维持治疗中使用，OS和EFS明显改善，但这项研究中米哚妥林在诱导和巩固治疗中也有使用，因此不能明确说明其在维持治疗中的作用。ADMIRAL研究最终数据表明，与标准化疗相比，FLT3抑制剂gilteritinib能显著改善复发难治FLT3突变AML患者生存。
（2）异柠檬酸脱氢酶（IDH）抑制剂
几项研究表明，IDH1（ivosidenib）和IDH2（enasidenib）抑制剂对复发难治IDH突变AML有效。一项研究正在评估ivosidenib和enasidenib联合诱导、巩固和维持治疗对携带IDH1或IDH2突变的新发AML的安全性和有效性。初步资料表明，ivosidenib和enasidenib联合标准治疗的总有效率（ORR）91%，耐受性较好，尚无长期数据评价维持治疗的影响。
（3）Venetoclax
Venetoclax是高度选择性BCL-2抑制剂，对BCL-2依赖性白血病有治疗活性。有研究报道，venetoclax 联合HMAs对老年初发AML具有较好的安全性和较好的ORR，对≥75岁、不良细胞遗传学、继发AML等高危患者也有很好疗效。Venetoclax可能成为老年AML的维持治疗手段，但长期安全性、耐受性和骨髓抑制仍是问题。
移植后AML维持治疗的研究
Allo-HSCT后AML仍有很高复发风险，移植后复发AML的结局令人沮丧。移植后维持治疗必须与经验性治疗区分，维持治疗是对MRD阴性CR患者的治疗，经验性治疗是由MRD阳性触发的治疗。移植后维持治疗应避免促发移植物抗宿主病（GVHD）带来的额外副作用。
HMAs
5-AZA通过增加人白血病抗原DR-1和几种肿瘤相关抗原表达，增强移植后移植物抗白血病（GVL）效应，以更好的控制疾病。DAC除了去甲基化的抗白血病活性外，还具有增加调节性T细胞（T-reg）活性和CD8+T细胞应答的免疫调节作用，这对于调节GVHD且不影响GVL效应具有重要作用。目前尚无研究可明确HMAs在移植后维持治疗中的获益。一项I期研究采用CC-486作为移植后AML和MDS的维持治疗，结果显示，CC-486安全耐受性良好，预估1年生存率超过80%。
TP53突变MDS和AML占新发AML的5%-10%，预后更差，移植后复发风险更高，去甲基化药物是优选治疗，但CR率只有20-30％，中位OS为6-12个月。APR-246是一种新型小分子，通过恢复P53蛋白的野生型构象，选择性诱导TP53癌细胞凋亡。一项正在进行的II期临床研究评估APR-246联合5-AZA作为TP53突变AML或MDS allo-HSCT后维持治疗的安全性和有效性。
来那度胺
40～50%的高危MDS和复杂核型AML可检测到del5q，多数复杂核型AML同时携带del5q和TP53突变。LEN具有免疫调节作用，有助于GVL，因此用于SCT后维持治疗研究。II期LENAMAINT研究评估10例携带del5q移植后患者LEN维持治疗的作用，因LEN引发GVHD，研究提前中止，6例在前2周期内发生3-4级GVHD， 4例在停用LEN和类固醇治疗后缓解。移植后LEN与GVHD间的联系在多发性骨髓瘤维持治疗研究中也曾观察到，这种情况下LEN似乎不能改善结果。需进一步研究是否更低剂量和更短周期LEN可赋予生存获益且不会产生不可接受毒性。
FLT3抑制剂
大约20～30%AML存在FLT3基因ITD突变，导致FLT3结构性活化，细胞不受控制增殖和缺乏分化。研究表明，FLT3-ITD AML CR1时早期SCT具有优势，但复发仍是治疗失败的主要原因。FLT3抑制剂除了与化疗联合进行诱导和巩固治疗外，也用于移植后治疗研究。SORMAIN研究报告，allo-HSCT后索拉非尼维持治疗能显著降低FLT3-ITD AML复发或死亡风险.
最近研究报告FLT3-ITD突变AML SCT后形态学缓解后给予2种剂量水平quizartinib，结果显示quizartinib耐受性良好，可减少复发率。其他正在进行的移植后FLT3抑制剂维持治疗的研究包括：NCT 01883362 II期研究评估米哚妥林对FLT3-ITD突变AML allo-HSCT CR1患者的疗效和安全性，以及靶向治疗能否减少SCT后18个月时的复发率；NCT 02997202 III期前瞻性研究，评估FLT3-ITD突变AML allo-HSCT CR1患者gilteritinib治疗对DFS和OS的潜在获益。
讨论
目前AML的治疗挑战是要找到安全、耐受性好的缓解后治疗策略，以降低复发率并产生更多治愈。这种情况下，有效的维持治疗可能发挥作用。然而维持治疗的作用仍有待了解：是通过调节免疫系统以维持先前达到的CR还是要根除MRD？广泛使用的几种维持治疗策略都缺少足够证据，因此诱导化疗后巩固和/或SCT仍是AML的标准治疗。然而，维持治疗在特定的AML CR患者中可能发挥重要作用，特别是具有不良生物学特性、化疗后分子反应差或取得形态学缓解但未达MRD的患者。
维持治疗的目标之一就是根除MRD阳性患者的残留病变，作为移植的桥接，这一点在ADMIRAL研究中有很好的体现，FLT3 AML在诱导和巩固治疗后采用gilteritinb维持治疗可以延长或加深治疗反应，而且没有明显毒性，延长生存并且增加了可能接受移植患者的比例。不适合移植的老年AML应视为维持治疗的理想人选，特别是具有基线不良生物学特征的患者。据报道，5-AZA维持治疗可能改善诱导后MRD阴性患者的OS，表明在低疾病负荷下使用能刺激有效免疫应答的药物可能会延长AML缓解期和OS。这种情况下，免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗治疗也显示了有前景的结果。Venetoclax联合HMAs对老年患者的维持治疗显示出一定疗效。FLT3-ITD阳性患者使用索拉非尼维持治疗，HMAs移植后维持治疗的疗效仍有争议，所有上述结果均需进一步研究证实。
结语
维持治疗在AML中的作用尚未完全阐明，维持治疗目前还不是标准治疗，许多问题仍未解答：（1）维持治疗是否是一种有效的缓解后治疗？（2）单独靶向维持治疗是否足够？今后研究是否应包括多药方案？（3）特定亚组患者是否受益维持治疗？（4）某些靶向治疗是否仅适用于维持治疗？
参考文献Molica M, Breccia M, Foa R, etal.Maintenance therapy in AML: the past, the present and the future[J]. Am J Hematol2019;  doi: 10.1002/ajh.25620
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