「本周知乎热榜
（10.21 - 10.27）
」
在知乎，每一个问题都怀揣着三个梦想：上热榜，上热榜，上热榜。
然而，热榜上的风云变幻，或许只有被提问者和万千知友亲手送上榜的问题们才会懂。
知乎君紧盯每周热榜，今天就来带大家看看本周都发生了哪些热门事件。
01何猷君发文宣布奚梦瑶生子喜讯
10 月 24 日下午，何猷君发文宣布奚梦瑶生子喜讯，并公布了孩子的名字「何广燊」，英文名叫「Ronaldo」。
随后奚梦瑶幸福地转发微博「亲爱的小王子，欢迎来到这个世界！??」照片中，奚梦瑶抱着孩子母爱满满，赌王四太一家全部出镜。
何猷君兴奋写道：「我爸爸下个月就 98 岁了，今天终于能够很高兴地告诉他，他有长孙了！」
针对此事，知友 大菠萝盖 分享了他的看法，获得 6,000+ 赞同：
先科普三个字： 何猷君的猷字读 you，二声；赌王何鸿燊和他今天刚出生的长孙何广燊的燊字读 shen，一声；奚梦瑶的奚，这个应该都认识，读 xi，一声。
再科普一下赌王何鸿燊家族关系：他总共娶了四个老婆，其中结发妻子黎婉华早在 15 年前就已经去世，剩余的三个老婆分别比他小 22 岁、32 岁、39 岁。四个太太总共给他生了 6 子 11 女，最小的女儿——四太生的何超欣今年刚满 20 岁，比他老爹小了 78 岁。
赌王的下一代们，除了已故的何猷光，之前其余的 5 个儿子都没能让赌王抱孙子，这也是何猷君得子最重要的意义所在——三个哥哥没有儿子，21 岁的弟弟何猷佳年纪尚小。考虑到老爹年事已高（还有 1 个月 98 周岁），半截脖子已经入土，在家产争夺上四太这一脉已经逆转局势占得上风。
17 个孩子还剩下 16 个，5 子 11 女。
要知道，四太梁安琪的大女儿何超盈刚刚产女不到两个月，如今二子争气地生出了长孙，我估计四太做梦都能笑醒了：
而除了这些外，赌王还拥有巨额的财富，他之前承诺会根据各房的人头数来分。
现在五子何猷君给他生了个大孙子，增添了人头不说还有「传宗接代」的重大意义，而且这很有可能是他这辈子唯一能见到的第三代了。所以四太这一脉多分家产几乎成了必然，这也是何猷君如此兴奋的最重要原因。
02 俞渝朋友圈撕李国庆
前不久，当当网联合创始人李国庆做客访谈节目时，回忆起被俞渝「逼宫」的细节怒摔水杯。
10 月 23 日晚，俞渝在朋友圈开撕丈夫李国庆，有知友总结了回复内容：
李国庆也发微博回应「撕破脸对抗到底吧」，凌晨再度发文称俞渝是「抢权的武则天」等：
但是无论两人的话谁真谁假，多年夫妻最后闹成这样实在是让人唏嘘。?俞渝开撕李国庆：好婚姻不能只靠感情维系
03keep 被曝裁员
10 月 24 日，程序员节这天，有爆料称 keep 开始了一轮大裁员，涉及人数或有300人。Keep方面表示，网上传的 300 人不是真实数据，此轮优化实际占 800 人的 10%-15%。
对此，北京智慧九宜科技有限责任公司首席执行官 王家CFA 认为：这是因为 keep 转型不太顺利。
长话短说就是健身行业太传统，互联网人在 2015 年都嗅到了机会。做社区的入局，做 O2O 的入局，做传统改造的入局，做物联网的入局。
痛点一大堆，还是烧钱的老一套。
去年大家也多少听到了，健身行业整体仍然没啥起色，创业公司过得就更加一般。
keep 商业化走的路还是前人趟过的雷，自营产品(代工)，广告，开线下店。
行业猛冲的阶段，以上三种路数还看不出趋势，资本市场和管理层都还能有点耐心。
到 2019 年，以上三个行业变现手段都被逐渐证伪，keep 能想到的变现都遇到了阻力。你说咋办？
不说 keep 了，回答问题，程序员。
与实业结合强、用户垂直的社区类企业。销售，运营，研发，后台（财务，法务，行政，人力，pr）这些岗位中，运营和销售的重要性在不断上升。
keep 这个规模的互联网平台，已经不卡在用户增长环节了，变现才是核心经营矛盾。
销售是不能砍太猛的，要不广告主爸爸谁去伺候;
运营也不能砍太猛，要不用户爸爸不掏钱;
后台可以砍，按照平均水平砍。
程序员就不一样了，无论是开线下店还是做广告还是卖内容。社区变现的主要压力不是开发能够解决的问题。
2015 年以后水涨船高，keep 挖来的开发人员，谁是老板都要动砍开发团队的念头。
这不，回到了我翻来覆去多次提到的话题了么，程序员是互联网时代的企业产能，既然是产能就要做好上产能和去产能的准备。
我不是要给老板们的行为找合理理由，而是提醒程序员朋友注意市场变化。
传统认为一个产能周期 8-10 年。我不确认互联网行业会和传统行业有同样的长度，但是我知道绝对是同样的量级。
所以被裁的程序员，一定得有清醒的认识。这不是一家公司经营不好被裁，而是系统性的行业去产能。
持续时间，以年计算。
把低风险岗位向前放，把收入预期放理智。
最惨的是 2015 年以后，看到程序员大火，收入极高开始学习培训的人。跨过新手期准备一展身手发现早已经不是那个市场空间。
需求和供给变动不同步，造成了周期现象，它的力量被偶然几个人被裁，几个公司倒闭要强大的多。
04S9 全球总决赛淘汰赛
iG 3:1 击败 GRF 晋级四强
S9 全球总决赛淘汰赛 iG 3:1 击败 GRF 晋级四强。
比赛初期，Sword 再次站了出来，连续两次送出人头。
比赛中期，峡谷先锋团战双方正面交锋，iG 收下地图资源打赢团战完成初期优势积累。宝蓝果断开团，iG 击溃 GRF 拿下大龙。
比赛后期，iG 庞大的优势支持着他们越兵线上高地大杀四方，iG 3:1 淘汰 GRF 晋级四强，恭喜 iG！
对于此战，知乎机构号 英雄联盟 认为：iG 这几场真的是打出了 LPL 的气势！莽中带细，热血无比！
除第三把外，每场的赛前赛中
每场的后期
有没有和盟妹儿一样的！
iG 这几场真的是打出了 LPL 的气势！莽中带细，热血无比！
小前辈 iG 已经先下一城啦！接下来看你们了，小凤凰！
顺便，这一握依旧动人嗷，高清大图自取~
祝 iG 上野如去年一般势如破竹，无人能挡~
05世界首款阿尔茨海默病治疗药物被证有效
当地时间 10 月 22 日，Biogen 和日本 Eisai 宣布将向美国食品药品监督管理局（FDA）申请针早期阿尔茨海默病治疗药物 aducanumab 的生物制品许可上市申请。
称对此前终止的两项研究的更多的数据分析显示，接受高剂量 aducanumab 治疗的患者认知功能明显改善。在今年 3 月宣布终止这两项研究后，Biogen 与卫材重启阿尔兹海默症药物计划的消息震动了市场，推动两公司股价大涨。
宣布此消息后，Biogen 公司股票激增 30%，公司市值也因此再增一千多亿元。
如果 FDA 批准 aducanumab 上市，那么它将成为世上首个能改善阿尔茨海默病临床症状的药物，同时也将证明减少脑内 β 淀粉样蛋白的积累将有利于老年痴呆症状的改善。
对此，知乎机构号 药明康德 给出了深度解读：
Aducanumab 从「无效」变为「有效」的时间线
渤健公司的 aducanumab 是一种与 β 淀粉样蛋白（β-amyloid）结合的人类单克隆抗体。它能够有选择性地与 AD 患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合，然后通过激活免疫系统，将沉积蛋白清理出大脑。
在 2015 年 8 月和 9 月，渤健启动了两项 3 期临床试验，分别名为 ENGAGE 和 EMERGE。
这些临床试验招募的是因为 AD 出现轻微认知障碍的早期患者，通过 PET 扫描证实，这些患者的大脑中 β 淀粉样蛋白水平升高。
他们分别接受了三种不同剂量 aducanumab 的治疗（3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg）。
在试验过程中的一个重要变化是在 2017 年 3 月，研究人员对试验流程进行了修改，对于携带 APOE4 等位基因的 AD 患者，他们接受的 aducanumab 剂量可以提高到 10 mg/kg，这是 aducanumab 的最高剂量。
▲ENGAGE 和 EMERGE 两项 3 期试验的进展时间线
在 2019 年 3 月，独立数据监督委员会完成对试验中期数据的无效性分析（futility analysis）。
这是一种对中期临床试验数据的提前分析，用于判断在研疗法有没有可能达到预期的效果，它的作用在于防止公司投入大量资源和时间去进行最终无效的临床试验。
无效性分析的结果表明，aducanumab 达到预期效果的可能性很小。因此，渤健和卫材宣布终止临床试验。
然而，在宣布终止临床试验后，渤健对包含更多患者的数据集进行了分析，发现在名为 EMERGE 的临床试验中，剂量为 10 mg/kg 的 aducanumab 能够显著改善患者认知能力。同时在名为 ENGAGE 的临床试验中，持续接受剂量为 10 mg/kg的 aducanumab 的部分患者的认知能力也得到了提高。这一发现让渤健和卫材决定重新启动对aducanumab的申请程序。在今年 6 月和 10 月与 FDA 完成会晤之后，渤健计划将在明年递交 BLA。
无效性分析和渤健最新的数据分析有何不同？
那么为什么独立数据监督委员会的无效性分析和渤健的数据分析会对 aducanumab 是否有效产生这么大的区别？这源于两次分析针对的患者群有很大的不同。
渤健公布的试验数据表明，在名为 EMERGE 的临床试验中，接受高剂量 aducanumab 治疗的 AD 患者的认知能力评分（CDR-SB）与对照组相比降低了 23%，获得了统计显著改善。
然而，接受低剂量 aducanumab 治疗的 AD 患者的 CDR-SB 评分虽然有所改善，但是没有达到统计显著水平。
▲EMERGE 临床试验主要终点数据
而在名为 ENGAGE 的临床试验中，aducanumab 的治疗效果与 EMERGE 相比大相径庭。
无论是高剂量还是低剂量，aducanumab 都没有对患者的认知能力评分作出统计显著改善，而且从数值上看，接受高剂量 aducanumab 治疗的患者认知能力评分反而更差一些。
虽然这两项试验设计上完全相同，患者的特征也非常类似，但是 aducanumab 的效果截然不同。
▲ENGAGE 临床试验的主要和次要临床终点数据
独立数据监督委员会的无效性分析针对的患者人群包括 EMERGE 和 ENGAGE 两项临床试验中接受低剂量和高剂量 aducanumab 治疗的所有患者。
因为在接受治疗的所有患者中，只有在 EMERGE 试验中接受高剂量 aducanumab 的患者表现出显著的认知能力改善，在包括所有患者的无效性分析中，这部分患者的表现就被显著冲淡了，导致无效性分析给出了「无效」结果。
▲两项 3 期试验不同患者亚群的表现
而渤健最新的数据分析将患者根据参与的临床试验和接受的 aducanumab 剂量分为不同的亚群，从而发现在 EMERGE 试验中接受高剂量 aducanumab 的患者亚群中，aducanumab 能够显著改善认知能力评分。
阿尔茨海默病患者的新希望？
渤健的最新数据分析表明，高剂量的 aducanumab 能够为 3 期临床试验中的特定患者亚群带来认知能力的统计显著改善。对于这些患者来说，认知能力的改善不但表现在 CDR-SB 评分上的改变。
使用其它评估认知能力的评分系统（MMSE，ADAS-Cog13，ADCS-ADL-MCI）对这些患者的评估也展现了患者认知能力的改善。
▲EMERGE 临床试验次要终点数据
而且，PET 扫描显示，高剂量的 aducanumab 能够更为显著地降低这些患者大脑中的 β 淀粉样蛋白水平。
▲PET 扫描显示的大脑淀粉样蛋白水平
下一步，渤健计划在 2020 年初递交 BLA，其中将包括来自 1/1b 期研究的数据以及来自 3 期临床试验的完整数据。届时，FDA 将对 BLA 进行评估。自 2003 年以来，AD 领域尚未出现任何获批新药。FDA 将需要权衡 AD 患者急迫的未竟需求，以及对这一疗法安全性和有效性的评估。FDA 会对这一申请作出什么回复，让我们拭目以待！
「淀粉样蛋白假说」起死回生了吗？
渤健 aducanumab 的最新反转无疑为与「淀粉样蛋白假说」的火热讨论又加了新柴。
「淀粉样蛋白假说」可以说是 AD 研发领域非常具有争议性的假说。它认为 AD 疾病的产生是由于大脑中淀粉样蛋白的积累而引起的。这一假说目前仍然是获得最多科学证据支持的 AD 发病理论。
然而，多款靶向淀粉样蛋白的在研疗法在 3 期临床试验中纷纷折戟沉沙，让人对淀粉样蛋白假说的可信度产生了怀疑。
对临床试验的最新统计也表明，治疗 AD 的疗法正在向不基于淀粉样蛋白和 Tau 蛋白的治疗模式转移。
▲β 淀粉样蛋白假说图示
Aducanumab 的成功或许会让人们产生这样的疑问：
为什么 aducanumab 能够在 3 期临床试验中改善认知能力，而其它靶向淀粉样蛋白的抗体或者 BACE 抑制剂却没有效果？
Aducanumab 的成功是否意味着「淀粉样蛋白假说」即将复兴？
值得注意的是，虽然多种在研疗法靶向淀粉样蛋白，但是它们的作用方式却不尽相同。
例如，BACE 抑制剂的主要作用是抑制淀粉样蛋白前体被 BACE 切割生成淀粉样蛋白。
对于已经生成的淀粉样蛋白沉积并没有直接的作用。而且，经常被忽略的一点是，虽然 BACE 的名字是 β-位淀粉样前体蛋白裂解酶（Beta-Site APP Cleaving Enzyme），但是它能够切割的蛋白并不只是淀粉样蛋白前体。
BACE 抑制剂同样会影响 BACE 对其它重要蛋白的切割，因此具有和淀粉样蛋白抗体不一样的安全性特征。
即使是靶向淀粉样蛋白的抗体，它们靶向的淀粉样蛋白形态也不相同。有的抗体靶向可溶性淀粉样蛋白单体，有的抗体靶向淀粉样蛋白的聚集形态。
这里，特别需要指出的是 aducanumab 的发现方式。它是最初由 Neurimmune 公司依据反向转化医学技术平台发现的抗体。
研究人员对比了来自无认知障碍的健康老年人和认知衰退异常缓慢的老年人的 B 细胞库，发现了这款单克隆抗体。
可以说，它是经过了「天然试验」验证而发现的淀粉样蛋白抗体。它与其它针对淀粉样蛋白抗原，将小鼠抗体人源化生成的单克隆抗体的药物发现过程又有所不同。
因为不同在研疗法之间存在的细微差异，aducanumab 的成功不见得能够预示其它基于淀粉样蛋白疗法的成功。
最近在顶级科学期刊《细胞》上发表的一篇综述表示，虽然现有证据支持淀粉样蛋白在 AD 病理发生中起到重要的作用，但是淀粉样蛋白引发 AD 发病的机理可能没有预先想象的那么直接，这仍然是研究人员们需要澄清的问题。
证明淀粉样蛋白和 AD 患者认知能力下降之间的因果性仍然将是「淀粉样蛋白假说」能否复兴的关键。
以上就是本周值得关注的热榜精选。
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